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浙江6+1开奖号码:生物藥劑學分類ppt下載

素材編號:
381523
素材軟件:
PowerPoint
素材格式:
.ppt
素材上傳:
yangyiner
上傳時間:
2019-10-31
素材大?。?/dt>
1.22 MB
素材類別:
生物課件PPT
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生物藥劑學分類ppt

生物藥劑學分類ppt免費下載是由PPT寶藏(浙江体彩6十1玩法说明 www.oowhs.com)會員yangyiner上傳推薦的生物課件PPT, 更新時間為2019-10-31,素材編號381523。

這是生物藥劑學分類ppt,包括了參考指南,背景知識,定義,如何計劃一個生物等效性試驗,倫理問題,試驗方案,制定方案,受試者,標準化操作,取樣,計算,不利事件等內容,歡迎點擊下載。

參考指南
WHO Working Document Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability
 November 2005
EU “Note for Guidance on the Investigation of
 Bioavailability and Bioequivalence”
 CPMP/EWP/QWP/1401/98 and related guidances and documents (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp )
FDA - Guidance for Industry: “Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations” (Oct. 2000)
Canadian Guidance for Industry: “Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies – Part A: Oral Dosage Formulations used for systemic effects.” (1992)……………………….an related/others
背景知識
通用技術文件CTD
5.3 臨床研究報告
5.3.1 生物藥劑學研究報告
(生物利用度和生物等效性:“制劑對藥物產生什么影響”)
5.3.2. + 5.3.3 人體藥代動力學研究報告
(在患處和體內:“機體對藥物產生了什么影響”)
5.3.4 人體藥效學研究報告
5.3.5 有效性和安全性研究報告
背景知識
藥物常通過各種劑型來攝取。
劑型可以影響藥物的生物利用度。
藥物制劑存在的差異可以導致不同的生物利用度。
制劑差異的效果特別特別適用于口服劑型,這種效果可以通過吸收過程的所有階段驗證。
體外試驗能提供有價值的信息,但是這對于藥品的生物利用度或臨床試驗不一定是一份可靠的指南。
不能假設相似的劑型是具有治療等效性,除非治療等效性(生物等效性)已經在人身上得到驗證。治療等效性不能簡單假設因為還沒有治療非等效的報道。
 (nach D.N. Wade aus ‚Drug Treatment‘, Graeme S. Avery, 1980, Adis Press, Sydney)
定義
生物利用度-活性成分從制劑中釋放和擴散,逐漸被循環系統所利用 (藥品的特性)
生物等效性-在規定的接受范圍內具有相等的生物利用度。
藥劑等效性  生物等效性
生物等效性  治療等效值
定義
♦ “ 如果兩種藥品具有藥劑等效性或者藥物替代性,以及在相同摩爾劑量給藥之后兩種藥品的生物利用度達到相同的療效,那么它們是生物等效藥品。在有效性和安全性方面,本質上是相同的。”
(EU中BA和BE指南2.4節)
Possible surrogate for full clinical/toxicological documentation
定義
生物等效性是指:藥學等效制劑或可替換藥物在一個特定的試驗中、相同條件下、相同摩爾劑量給藥,其活性成分或者活性組成在藥物作用部位吸收和擴散程度無顯著性差異。
FDA Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for orally administered Drug Products-General Considerations March 2003
FDA工業指南:口服制劑的生物利用度和生物等效性研究的總則  2003年3月
定義
生物等效性主要是指制劑中活性成分具有相同的釋放速度,以及接下來在體循環中具有同樣的吸收。
WHO Working Document Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability November 2005
WHO關于多來源(仿制)藥品資料:如何建立可互換性的注冊要求指導原則  2005年11月
定義
如果藥品吸收的部分劑量相同,人體就會對所吸收的化合物有相同的反應。即使在疾病期間,這一觀點仍然是一個有效的依據。
[Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117]
藥物制劑會對藥物成分產生什么影響?
如何計劃一個生物等效性試驗
生物等效性試驗
志愿者的體內比較作為“體內溶出度模型”
生物質量控制
比較藥品特性,以確保治療等效性
倫理問題
IEC/IRB: ICH的定義
醫學、科學及非科學領域成員組成的獨立機構
職責是確保試驗中受試者的權利、安全及福利得到保障。
除了其他的事情之外,要對試驗方案、修改方案以及受試者獲得及證明的知情同意書中涉及的試驗方法和資料進行評價、批準、并提供持續評估。
獨立的“風險-收益”評估
倫理問題
ICH GCP的組成要求
至少有5名成員
至少有一名成員的主要研究領域是非科學領域
至少有一名成員和試驗無關
成員之間沒有利益沖突
只有那些獨立于研究者和申辦者之外的成員可以對試驗相關問題進行評估
倫理問題
例:美國FDA關于IRB組成的附加要求:
多元化背景(種族、性別、文化、資歷)
不是同一種性別
可以征用特別專家的意見,但是他們沒有投票權
倫理問題
所需的文件
方案(至少需要主要研究者簽署)
患者知情同意書
研究者手冊
受試者招募過程(例如廣告)
倫理問題
研究者批準通知作為試驗報告的一部分
及時書面批準
試驗確認(標題、方案號、版本、研究者、研究地點)
明確所有要評估的項目
評估的日期和地點
試驗/試驗的相關決定
修改和異議的原因
至少提供的信息
會議日期
評估文件(版本和日期)
成員名單
試驗方案
試驗方案
描述試驗目的、設計類型、研究方法、數據統計分析以及組織試驗的文件通常能給出試驗的背景和原理。
參考文獻:ICH GCP指南
試驗方案
總說明/標題頁
題目
方案號
版本號/日期
試驗委托人詳細信息
姓名、地址、電話
監查員/醫療人員
 職責!
試驗方案
總說明/標題頁
研究者詳細信息
主要研究人、醫學管理人員
其他實驗室/試驗機構詳細資料
 職責!
試驗方案
方案的制定
研究職責的定義
組織、地點、人員和質量管理規范(QMS)
臨床階段 (是否保證數據的及時傳輸?)
生物分析階段 (是否保證數據的及時傳輸?)
數據統計和匯報(是否保證數據的及時傳輸?)
存檔
制定方案
原料藥/制劑
基本特征如:
藥物動力學(半衰期,藥峰濃度,藥峰時間,藥物代謝,差異性等?…)
粗略預計的治療期和清洗期的可行性 (是否可以交叉設計實驗?)
制定方案
原料藥/制劑
基本特征如:
重要的副作用
  (可為健康志愿者接受,伴隨用藥的必要性,可接受的有關反應
  (例如:嘔吐),是否可為懷孕女性接受?)
制定方案
原料藥/制劑
基本特征如:
生物學分析方法的概念?
足夠的、可以計量的血漿濃度(最低檢測限LOQ)?
    例如:必要或可能的情況下,服用一倍劑量以上的藥品。
制定方案
制劑
有效性
證明性文件
成分
體外溶出度
依據GMP要求準備每個志愿者服用的研究用藥品
協議中制劑具體細節的修改是必須的(例如:藥品標簽)
制定方案
制劑
批次數量
實驗用批量?
商業用批量?
不能少于100000單位或一次工業生產批量的 10 % (高于上述任何一個都可以)
制定方案
制劑
分析
接近標簽上所述
關于研究用藥品的成分上的差異 (受試制劑和參比制劑)最好不要大于5 %
受試者
受試者的選擇
健康志愿者的加入 (“體內模型”)
合理的入選和排除標準 (方案和病例報告表CRFs)
全部的口頭和書面的信息以及知情同意書
志愿者保險
賠償
受試者
受試者的選擇
男性或者女性或者男女不限?
“…主辦者可能希望既包括男性也包括女性…”(WHO)
受試者
受試者的選擇
女性要安全避孕 (cave: 是否能排除避孕藥物對試驗用藥品的干擾?)
志愿者的表現型 (cave: 可能的副作用,例如 “弱代謝型”會導致退出試驗; 變異性降低/注釋; 強代謝型和弱代謝型均按照平行組設計分布)
受試者
受試者的選擇
志愿者的說明; 吸煙者, 素食者,表型 ….
志愿者健康狀況的檢查 (例如:心電圖, 臨床血液化學,血壓…)
志愿者的數量取決于變異性;
至少 12名 (EU: 健康, 18-55歲; FDA:男性或女性, > 18歲)
隨機性
 受試者: 為檢測藥品的差異性必須使個體差異最??!
受試者
受試者的數目
通過有效的研究文獻和初步的研究結果得出的個體差異,決定了受試者需要的數目
“低” 差異性: ~ 12 – 20 名志愿者
“高” 差異性: ~ 24 – 26 名志愿者
受試者
受試者的數目
受試者的數目取決于試驗配方和參照配方預期的平均差;
受試者數量的計算見文獻
     (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …)
受試者可能退出試驗的考慮因素
受試者
受試者的數目
受試者的數目取決于期望的效果和能力水平
受試者數量的計算見文獻
      (Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …)
受試者
受試者的數目
“參與到研究中受試者的人數,必須依據已經通過的標準來評估,依據對應的方法來計算(…)。新受試者人數也必須通過研究草案中的受試者人數計算方法證明有效。受試者最少12人。
WHO – working document on multisource (generic) pharmaceutical products (QAS/04.093)
受試者
受試者退出
受試者必須遵守試驗的要求
…但是 …
受試者在任何階段退出受試!
在協議中對受試退出詳細說明 (包括原因, 補償政策, 數據管理, 后期的隨訪…)
伴隨治療的藥物
報告
受試者
受試者的退出
受試者必須遵守試驗的要求 但是 …
依據藥物成分的藥動學確定出嘔吐的時間限,例如:如果志愿者在服藥后4小時內嘔吐就必須退出。
“提前確定!!”
受試者
交叉設計中的隨機化
 “拉丁方” / 平衡的 /隨機的
同體對比!
平行組設計
重復設計
受試者
其他 例如.,
平行組設計
重復設計
標準化操作
藥物攝取的過程
服藥的時間 (斷食期或進食階段)
口服液體的體積
服藥的可追溯性
cave: 例如:顆?;?、干混懸劑等劑型! (見 ‘方法頁’)
標準化操作
禁食狀態,例如.
給藥前至少10小時要限制受試者飲食
最近一次進食 ~服藥前10小時
不能服用食物和水 ~服藥前2小時
給藥期間 ~服用例如150-200 ml水
少量的標準化食物 ~服藥4 h 后
標準化操作
服用標準化的食物和以液體 (時間,組成,攝取量)
嚴禁飲酒
嚴禁花黃素的攝入 (咖啡*, 茶, 可樂, 巧克力, 口香糖, 柚子….)
標準化的攝入方式
限制體力活動

*cave: 停止服用可能會引起頭痛。
標準化操作
飲食情況
規定服藥和用餐時間(服用標準餐前30分鐘服藥,餐前服用,餐后服用)
高脂肪飲食會嚴重影響研究結果
研究用樣品
取樣
樣品數量
取樣次數(藥峰濃度!)
取樣時間(推斷AUC max. 20 %)
洗脫期(不少于5個半衰期)
必須對此藥物成分的基礎藥代特征有一定了解
目標,闡述藥物的吸收 。
(see e.g. sect. 3.1 of the EU guidance 1401/98)
研究用樣品
采樣次數
采樣3-4次,描述藥品的吸收
藥鋒濃度附近取樣3次
采樣3-4次,描述藥物的排泄
最小值!
研究用樣品
采樣次數
采樣數足以覆蓋至少全部藥時曲線(AUC)面積的80%.
通常12-18個樣本(至少)
研究用樣品
研究用樣品
研究用樣品
特殊情況
在截尾篩選方案里,最大血藥濃度受到取樣點的影響。
基于異煙肼和吡嗪酰胺的高溶解性、高滲透性的分子,他們能夠很快被吸收。
最高血藥濃度需要仔細的計算。
藥時曲線下面積是不受取樣點影響的重要參數。
[Panchagnula et al., Pharmacol Res 48 (2003) 383]
特殊情況
特殊情況
特殊情況
      使用斯皮爾曼相關分析方法分析Cmax, AUCt and AUCinf這些藥物動力學參數…結果顯示11個采樣點,分別在 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, and 8 h, 足夠證明異煙肼,利福平,等藥物的相對生物利用度和生物等效性,但是列表中的6個點,用來檢測抗結核藥固定劑量復合劑的生物利用度和生物等效性是不夠可靠的。
[Gabriels et al., Int J Tuberc Lung Dis 11 (2007) 181]
研究用樣品
洗脫期
時間必須足夠長以避免殘藥物殘留
與定量限緊密關系
可能要考慮到代謝產物
取樣
抽血器材(參照生化分析方法)
血漿,血清的制備
體積
冷卻
抗凝血劑
離心
分離
標示
冷凍
轉運
生物分析方法
方案中應詳細說明
生化分析方法/檢測
檢測限(預期藥峰濃度的1/10應該是可測的)
驗證概念
代謝產物是否需要考慮
計算
方案中應詳細說明
生化分析結果轉化為生化統計學計算
丟失數據的處理
數據的處理
計算
方案中應詳細說明
計算程序/方法
具體參數(e.g. AUC, Cmax…)
對藥物成分的差別的考慮
可接受區間-能否擴大接受區間?
計算
單次給藥
藥物特征
AUC      – 生物利用度范圍(通過梯形法則計算)
AUCt    –  單次給藥的研究 (t=最后可以劑量的濃度)
AUCinf – AUCt 推算至無窮大 (完全暴露)
計算
單次給藥
生物利用度率
Cmax – 可觀察最大濃度 (暴露達峰)
Tmax  – 最大濃度發生時間
計算
多次給藥
直接轉換 和 洗脫
主要特征 (e.g. AUCtau, Cmax, Cmin…)
比較濃度波動(e.g. 峰谷比Ptf…)
比較最低有效血藥濃度以確定穩態
不利事件
精確度和信息的處理
認真的評估態度
評估和研究用藥物的關系。
治療 (cave:應對伴行用藥進行測試、推理,對可能的交叉影響進行分析。)
雖然嚴重但和研究用藥物相關
謝謝!
 

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